学术研究

Studies

W Jia1, H Yan1, P Sun2, E Guns3


1加拿大卑诗省温哥华市UBC大学外科医院;
2PanaGin Pharmaceuticals,加拿大温哥华;
3加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华的前列腺研究中心
International Journal of Cancer 2002卷100,第S13期

研究背景: Careseng是一种天然产品,包含4种主要的人参皂甙元,包括Rh2和Protopanaxadiol。在以前的研究中,这些化合物显示出各种抗癌活性,包括G1期阻滞和凋亡诱导。

使用的方法:我们已经在细胞培养和动物模型中测试了Careseng以及Rh2和原托那沙二醇对多药耐药乳腺癌细胞的抗癌活性。还检查了Careseng对动物的毒性。

获得的结果:我们的结果表明,用Careseng处理48小时会导致MCF7adr和MDA435 / LCC6mdr细胞系中的细胞死亡,IC50在10-20 ug / ml之间。这种细胞毒性类似于仅由Rh2或原托那沙二醇引起的细胞毒性。此外,Rh2与紫杉醇在MDA435 / LCC6mdr及其亲本非耐药细胞系MDA435 / LCC6上显示出非凡的协同作用。在耐药MDA435 / LCC6细胞中,药物增敏作用更为显着,其中Rh2在30ug / ml的浓度下将紫杉醇的IC50降低21000倍。显然,Careseng或其单个成分的细胞毒性并不取决于雌激素受体水平或p53状态。对动物的急性毒性试验显示最大剂量(4000 mg / kg)时短暂的中枢神经系统抑制作用。没有动物死亡。慢性毒性包括最高剂量(333 mg / kg持续8周)的前列腺和卵巢短暂性肥大。

结论:以上结果表明,Careseng是一种安全的产品,具有作为乳腺癌患者补充治疗的强大潜力。


Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 888, 2003 (abstr 3571)
W. Jia, H. Yan, X. Bu, G. Liu;
UBC大学,温哥华,不列颠哥伦比亚省,加拿大

背景:几千年来,人参(Panax Quinquefolium L.)制剂一直被用作健康疗法。人参中具有治疗活性的主要成分是人参皂苷(人参皂甙),但这些人参皂甙只有极少数(特别是Rh1 / 2和Rg3)对癌细胞具有细胞毒性。由于大多数人参制剂仅包含微量的这些抗癌化合物,因此常规人参提取物对直接抑制癌细胞生长的作用受到限制。

方法:在本研究中,我们在培养的乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胰腺癌和脑癌细胞系和在颅内神经胶质瘤大鼠模型中研究抗癌特性。

结果:我们的结果显示,在体外,Careseng在所有测试的癌细胞系中均以低浓度(<20ig / ml)诱导G1阻滞和分化,并以较高浓度(> 40ig / ml)引起细胞凋亡。 Careseng诱导的细胞凋亡不依赖于P53,但是caspase激活的必要条件,因为DEVD(一种caspase阻断剂)完全废除了该活性。在所有癌细胞系中,Careseng?细胞凋亡指数均与剂量有关。此外,当Careseng与紫杉醇,米托蒽醌和顺铂在体外联合使用时,对细胞毒性具有协同作用。在9L神经胶质瘤大鼠模型中,与对照组相比,口服Careseng?(25-50mg / kg)可降低死亡率60%,并延长荷瘤动物的平均寿命(32 + 3天vs 18 + 1天; p <0.001)。小鼠的急性(4000mg / kg)和慢性(300mg / kg / day连续8周)毒性试验显示无明显不良反应。

结论:以上结果表明,Careseng具有令人兴奋的新颖抗癌特性,使其成为重要的新抗癌药物候选物,应在临床研究中进行进一步测试。


W。贾辉,严旭,卜旭,刘庚,赵英;;
加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市的不列颠哥伦比亚大学;加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市的PanaGin Pharmaceuticals,《临床肿瘤学杂志》,2004年ASCO年会论文集。第22卷第14S号:9663

背景:糖苷类人参二醇(aPPD)是人参皂苷的糖苷配基衍生物。我们以前的工作表明,主要包含aPPD的天然人参产品CARESENGTM通过各种信号途径(包括胱天蛋白酶)诱导细胞凋亡。 CARESENGTM还增强了多药耐药癌细胞对各种化疗药物的敏感性。 P-糖蛋白(P-gp,MDR1)是许多肿瘤细胞多药耐药性的主要原因之一。阻断P-gp的功能可能会增强化疗的疗效。在本研究中,我们研究了纯化的aPPD化合物以及CARESENGTM的化学增敏作用的可能机理。

方法:使用过度表达P-gp的乳腺癌细胞MCF-7adr和白血病细胞P388adr来测试化合物与P-gp之间的相互作用。钙黄绿素-AM,一种P-gp底物,流出测定法用于测量P-gp的功能。膜制备还用于在aPPD或维拉帕米存在的情况下测量P-gp的ATPase活性。

结果:我们的结果表明,70uM aPPD可以显着阻断MCF-7adr和P388adr细胞的P-gp功能,显示出钙黄绿素-AM的细胞内浓度升高。此外,当在P388adr细胞上共同处理时,aPPD和维拉帕米对P-gp抑制作用的最大作用是加和的。另一方面,aPPD对P-gp的ATPase活性没有影响,而维拉帕米将其增加2倍以上。 20uM的aPPD可完全逆转P-gp诱导的MCF-7adr细胞对紫杉醇或阿霉素的耐药性。在以上所有实验中,CARESENGTM都得出了相似的结果。

结论:这些结果表明aPPD是一种有效的P-gp阻断剂,其机制不同于维拉帕米。由于该化合物毒性极低,因此aPPD可能是化学增敏剂治疗多种药物耐药性肿瘤的潜在候选药物。


Jia WW,Bu X,Philips D,Yan H,Liu G,Chen X,布什JA,李G。
加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学外科,Can J Physiol Pharmacol。 2004年7月; 82(7):431-7。

Rh2是一种从人参中提取的人参皂甙,由于其潜在的抑癌作用而在亚洲一些国家的实验室中引起了人们的注意。

我们的研究结果显示,Rh2通过低浓度的G1阻滞抑制细胞生长,并在高浓度下诱导多种肿瘤细胞系的凋亡。 ,可能是通过激活半胱氨酸蛋白酶。生长停滞和凋亡可能由两种独立的机制介导。凋亡不依赖于野生型p53或胱天蛋白酶3的表达。此外,Rh2诱导的凋亡是通过糖皮质激素受体介导的。最有趣的是,Rh2可以与化疗药物对癌细胞产生加性或协同作用。特别是,它使多药耐药性乳腺癌细胞对紫杉醇过敏。

这些结果表明,Rh2具有很强的肿瘤抑制特性,并且有可能用于治疗多药耐药性癌症,尤其是当它用于与常规化疗药物联合使用。


X. Ouyang, Z. Yu, Z. Chen, F. Xie, W. Fang, Y. Peng, X. Chen, W. Chen, W. Wang, P. Qi, W. Jia
Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II: 3188

背景: PBD2131(Pandimex)是从人参中提取的糖苷配基皂苷。 PBD2131中的主要活性分子是20(S)异丙氧萘酚(aPPD)和20(S)异丙氧萘酚(aPPT)。两者在各种癌症模型中均显示出强大的抗癌作用(G.Liu等人,AACR 2004)。两种化合物均通过caspase依赖性和非依赖性途径诱导凋亡,并抑制p-糖蛋白。这项研究旨在研究PBD2131与紫杉醇联合使用或不联合使用的安全性和有效性。

方法: 23例晚期实体瘤(肺癌,胃癌,乳腺癌和胰腺癌)患者,其中9例有远处转移,且均在先前的化疗中均无效,随机分为3组:1) PBD2131 1000毫克iv加上紫杉醇90毫克/平方米静脉注射每3周2个周期; 2)PBD2131 1000毫克i.v.每周两次加紫杉醇60 mg / m2每周一次,持续2周。休息2周后重复该循环;和3)PBD2131 1000毫克i.v.每周两次,每周两次,共4周。休息2周后重复该循环。所有患者均接受地塞米松,苯海拉明和西咪替丁治疗,以减少超敏反应。每周检查血液,肝和肾功能。毒性和不良事件根据NCI通用毒性标准手册进行评估。如图所示,肿瘤反应根据RECIST进行评估。

结果:如表I所示,观察到6例I级和1例II级不良事件(AE)。单独使用PBD2131的两个AE(I级)和使用PBD2131-紫杉醇组合的两个AE。观察到4例PR和13例SD(1名患者失去随访)。

结论:单独或与紫杉醇联合使用的PBD2131在晚期和转移性实体瘤中似乎具有临床活性。该方案在所研究的剂量下耐受性良好。


Xie X, Eberding A, Madera C, Fazli L, Jia W, Goldenberg L, Gleave M, Guns ES.
Prostate Centre at Vancouver General Hospital, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada
J Urol. 2006 May;175(5):1926-31.

目的:我们研究了人参皂苷Rh2的功效,并研究了其对LNCaP前列腺肿瘤模型中紫杉醇和米托蒽醌有效剂量的影响。

材料和方法:单独使用Rh2(0至40 microM)或与紫杉醇和米托蒽醌联用治疗(48小时)后,评估了培养的LNCaP细胞的生存能力。使用CalcuSyn软件(Biosoft)计算联合治疗时观察到的协同作用或拮抗作用。另外,当Rh2治疗与化学疗法结合时,在体内检查了对LNCaP人异种移植肿瘤生长的抑制。将收获的肿瘤用p27kip和Ki67进行免疫组织化学染色。

结果: Rh2和紫杉醇在培养的LNCaP细胞中具有协同作用,可降低ED50和ED75值。 Rh2和米托蒽醌也具有协同作用。然而,当组合为ED95时,在该细胞系中观察到拮抗作用。用Rh2加紫杉醇治疗LNCaP肿瘤可显着降低肿瘤生长和血清前列腺特异性抗原。免疫组织化学分析显示对LNCaP肿瘤中的增殖标志物有明显但不显着的作用。当Rh2和米托蒽醌在体内联合使用时,没有观察到明显的益处。

结论:这些结果表明,Rh2和紫杉醇的组合对生长抑制具有更大的协同作用,如在培养的LNCaP细胞系中所证实的。相反地​​,将Rh2与米托蒽醌组合似乎没有任何益处。因此,化学疗法与Rh2联合治疗尚需进一步研究。


Yan Yu, MD, MSc1, Qun Zhou, MSc1, Yan Hang, MD1, Xuexian Bu, MSc1, William Jia, PhD1 2
1Department of Surgery, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada
2Brain Research Center, University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canada
Cancer 2007 Volume 109 Issue 11, Pages 2374 – 2382

背景。20S-原人参二醇(aPPD)是人参皂甙的主要胃肠道代谢产物。后者与类固醇具有相似的结构,并且是人参中的主要药理活性成分。

方法。 作者通过受体结合试验,ER诱导的基因表达以及体内外的细胞增殖研究了人乳腺腺癌细胞MCF-7中aPPD与雌激素受体(ER)的相互作用。
< br> 结果。aPPD与[3H]-17-β雌二醇(E2)竞争ER,IC50为26.3 uM,但不是其类似的人参皂苷。单独aPPD弱诱导了荧光素酶报告基因的表达,该表达受雌激素调节元件的控制,而后者被他莫昔芬完全阻断。单独使用aPPD或与他莫昔芬协同作用可阻止E2诱导的转录激活。 aPPD还抑制子宫内膜癌细胞的集落形成。 aPPD有效抑制雌激素刺激的MCF-7细胞增殖,并协同增强他莫昔芬对ER + MCF-7和ER- MDA-MB231细胞的细胞毒性。此外,aPPD而非他莫昔芬抑制Akt磷酸化。在用aPPD,他莫昔芬或aPPD加他莫昔芬治疗的动物中,完全补充有E2的MCF-7异种移植肿瘤的生长被完全抑制。

结论。 这些结果表明,aPPD可抑制雌激素刺激的ER阳性乳腺癌细胞中的基因表达和细胞增殖。此外,aPPD可能通过下调Akt活性而以不依赖于ER的方式协同增强他莫昔芬的细胞毒性。


Liu GY, Bu X, Yan H, Jia WW.
Department of Surgery and Brain Research Center, University of British Columbia
F233-2211 Wesbrook Mall, Vancouver, BC, V6T 2B5, Canada.
J Nat Prod. 2007 Feb; 70(2):259-64.

20S-普萘托那沙二醇(1)是普萘托那沙酚型人参皂苷的糖苷代谢衍生物。
20S-普托帕那二醇(1)是一种人参皂苷的糖苷代谢衍生物。对于SF188细胞,在3小时内有1个激活的caspases-3,-8,-7和-9激活并诱导了快速凋亡,这可以被一般的caspase阻断剂部分抑制,而当与caspase阻断剂联合使用时则被完全废除。抗氧化剂。化合物1还在U87MG细胞中诱导细胞死亡,但没有激活这些细胞中的任何胱天蛋白酶。 Monodansylcadaverine染色显示1在两种细胞系中均诱导了戏剧性的自噬。还证明了两个细胞中超氧阴离子水平的升高和U87MG细胞中磷酸化Akt的水平的降低。

这些结果表明,20S-原人参二醇(1)诱导不同形式的程序性细胞死亡,包括典型的细胞凋亡和凋亡。通过半胱天冬酶依赖性和非依赖性机制自噬。